태아 알코올 증후군 예방 연구소

배경 & 연구 목적

태아 알코올 스펙트럼 장애(Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD)은 태아기 알코올 노출을 경험한 사람들에게 평생 지속되는 발달 장애로 FASD의 가장 심각한 형태인 태아 알코올 증후군(Fetal Alcohol Syndrome, FAS)은 뚜렷한 얼굴 기형, 태아기 또는 출생 후 성장 지연, 중추 신경계 이상을 특징으로 합니다. 그런데 임신 중 알코올을 섭취한 임산부 13명 중 1명만이 FASD를 가진 아이를 출산한다고 알려져 있습니다. 따라서 임신 중 알코올을 섭취한 임산부에서 FASD 및 FAS의 발생을 예측하는 것은 조기 진단과 개입을 가능하게 한다는 측면에서 중요합니다.

지금까지 담배와 같은 다른 기형 물질에 대한 후향적 연구에서 머신러닝 전략의 사용이 증가하고 있으며 그 성과가 뚜렷함에도 불구하고 태아기 알코올 노출을 감지하기 위해 머신러닝을 사용하려는 연구는 거의 없었습니다. 이러한 분석이 많이 이루어지지 않은 데에는 임신 중 알코올 섭취에 대한 정보를 수집하기가 어렵다는 사실이 작용하였습니다.

2003년 태아 알코올 스펙트럼 장애에 대한 협력체(Collaborative Initiative on fetal alcohol spectrum disorders, CIFASD)가 설립되면서 미국과 유럽의 여러 지역의 연구자 컨소시엄이 산모 보고서의 알코올 노출 이력 데이터와 의료 또는 법률 또는 사회 서비스 기록 검토를 포함하여 태아의 약물 및 알코올 노출에 대한 데이터를 수집하기 시작했습니다.

본 연구에서는 이 데이터에 머신러닝 분석을 적용하여 FAS를 예측하는 모델을 개발하였으며, 모델에서 결과에 큰 영향을 미치는 변수를 파악하고자 하였습니다.

 

연구 방법

(1) 연구 대상

2003년부터 2017년까지 임신 중 알코올을 섭취가 걱정되거나 태어난 아이에게 FASD가 의심된다는 소견을 듣고 CIFASD에 소속된 5개 기관(캘리포니아주 샌디에이고 행동 기형학 센터, 에모리 대학교, 미네소타 대학교 정신과, 캘리포니아 대학교 태아 알코올 및 관련 장애 클리닉)에 방문한 595명의 여성을 연구 대상으로 했습니다.

 

(2) 데이터 수집

임신 중 알코올 섭취에 대한 정보는 후향적으로 설문지 또는 대면 인터뷰와 의료, 법률 및 사회 서비스 기록 검토를 통하여 수집되었습니다. FAS에서 확인되는 3가지 주요 특징(짧은 안검열: ≤10백분위수; 윗입술의 얇은 주홍색 경계: 인종적으로 표준화된 입술 또는 인중 가이드에서 4 또는 5등급; 매끄러운 인중: 인종적으로 표준화된 입술 또는 인중 가이드에서 4 또는 5등급) 중 2개 이상이 확인되고 소두증, 성장 지연이 동반될 때 FAS로 진단하였으며 세부적인 진단 방식은 기관마다 조금씩 달랐습니다.

(3) 변수 선택

임신 중 알코올 노출과 관련하여 전체 연구 대상을 다음의 그룹 중 하나로 분류했습니다.

① 임신 제 1삼분기에만 알코올을 섭취한 여성

② 임신 제 1삼분기와 2삼분기에만 알코올을 섭취한 여성

③ 임신 삼분기 동안 모두 알코올을 섭취한 여성

④ "기타" 음주 패턴(예: 제 2삼분기에만 또는 제 3삼분기에만 음주)을 가진 여성

또한, 선호하는 알코올 음료 유형(예: "맥주", "와인", "스피릿"), 산모 연령, 산모 인종(아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 아시아인, 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 주민, 흑인 또는 아프리카계 미국인, 백인, 두 개 이상의 인종, 기타), 민족(히스패닉 또는 라틴계, 또는 히스패닉 또는 라틴계가 아님), 산전 관리 여부(예, 아니오), 임신 관련 합병증(출혈, 고혈압, 당뇨병) 경험을 변수로 포함시켜 모델을 구축하였습니다.

 

(4) 머신러닝 분석

4가지 머신러닝 알고리즘(로지스틱 회귀, XGBoost, 광 기울기 부스팅 머신, CatBoost)을 사용하여 출생 시 FAS 발생을 예측하도록 훈련하였으며, 모델 성능은 ROC curve 아래 면적(AUROC)을 분석하여 측정하였습니다. 전체 사례 중 80%는 훈련을 위해 무작위로 선택하였으며, 20%는 FAS 예측을 위한 테스트 데이터 세트로 유지하였습니다.

추가로 FAS의 발생에 가장 큰 영향을 미치는 변수를 파악하기 위하여 가장 성능이 좋은 알고리즘에 대한 Shapley 값을 통해 특성 중요도(Feature importance)를 분석하였습니다.

 

결과

태아기 알코올 노출이 확인된 595명의 집단 내에서 FAS가 20건 확인되었습니다. 대부분의 음주는 1삼분기에만 발생했거나(n=491) 3개 삼분기 모두에 걸쳐 발생했습니다(n=95). 그 외 자세한 수치는 표 1에서 확인하실 수 있습니다.

CatBoost 방법은 AUROC(0.92) 및 정밀도-재현율 곡선 아래 면적(AUPRC 0.51) 측면에서 가장 좋은 성능을 제공했고, 그다음으로 로지스틱 회귀 방법(AUROC 0.90; AUPRC 0.59), 광 기울기 부스팅 머신(AUROC 0.89; AUPRC 0.52), XGBoost(AUROC 0.86; AURPC 0.45)가 뒤따랐습니다.

가장 성능이 좋은 모델인 CatBoost 모델의 Shapley 값을 구한 결과 12개 변수가 FAS 예측에 중요한 것으로 나타났으며 아래 순서로 그 중요도가 높았습니다.

① 임신 3분기 동안 지속해서 음주하였는지 여부 (1.08)

② 산모의 연령 (0.79)

③ 인종 (0.52)

④ 음주 유형 (0.4)

⑤ 임신 중 합병증 (0.2)

⑥ 민족 (0.07)

⑦ 산전 관리 여부 (0.03)

흥미롭게도, 임신 3분기 동안의 지속적인 음주는 FAS 위험과 관련이 있었지만, 임신 초기의 음주, 임신 초기 및 후기의 음주, 그리고 다른 패턴들은 FAS 위험 증가와 관련이 없었습니다.

 

4. 논의 및 결론

(1) 연구의 의의

본 연구의 의의는 산모의 임신 행동 관련 변수와 CIFASD 데이터 세트를 통합하여 머신러닝 알고리즘을 사용하여 FASD 발병을 예측한 최초의 연구라는 점입니다. 일부 학자들은 FASD 진단의 발전이 진단 기준에 대한 합의 부족과 객관적인 바이오마커의 제한된 사용으로 인해 방해받는다고 지적하며, 이는 이러한 연구가 임상적 의사 결정을 돕는 데 가치가 있음을 뒷받침합니다.

본 연구에서 분석된 4가지 모델 중 2가지 모델에서는 알코올 섭취에 대한 자가 보고 측정치와 기본적인 사회인구학적 특성(연령, 인종 또는 민족)을 중심으로 한 12개의 변수만을 사용하고도 90% 이상의 예측 정확도를 보였습니다. 이는 알코올의 복용량, 시기, 유형, 빈도에 대한 정보가 FAS의 예측에 도움이 될 수 있다는 정보를 준다는 점에서 중요합니다.

 

(2) 한계

다른 머신러닝 모델에서도 학자들이 문제 삼는 부분과 같이 이 머신러닝 분석에는 한계가 있습니다. 특히 FAS 유병율이 낮았기 때문에 민감도와 정밀도 측면에서 상당한 부정확성이 발생했습니다. 이는 향후 연구에서 더 많은 데이터가 수집될 필요성을 뒷받침합니다. 본 연구에서는 유연성과 해석성을 위해 부스팅 알고리즘을 통해 분석을 진행하였는데, 이 때문에 손실함수가 근사하려는 최적화 기준이 명확하지 않을 수 있다는 문제가 있으며 추후 랜덤포레스트(Random forest) 등을 통한 포괄적인 분석의 필요성을 시사합니다.

또한 연구가 자가 보고에 의존해서 진행되었기 때문에 회상 편향이 연구의 신뢰도를 낮춥니다. 이에 대한 보완책으로 태변, 소변, 태반, 신생아 혈액, 산모 혈액, 태아 조직(예: 탯줄)을 포함한 생체 시료를 사용하여 지방산 에틸 에스테르, 에틸 글루쿠로나이드, 에틸 황산염, 포스파티딜에탄올과 같은 바이오마커를 추출하여 PAE를 검출하는 방법의 적용이 필요합니다.

 

5. 개인적 의견

본 논문은 산모의 factor와 머신러닝 만을 이용해서 FAS를 90%의 정확도로 예측하였다는 것에서 그 의의가 있습니다. 또한 임신 1삼분기와 2삼분기에 알코올을 섭취한 것만으로는 FAS에 대한 영향이 적었다는 것을 확인했다는 사실도 흥미로웠습니다. 산부인과에서는 산전의 요소들이 어떻게 FAS의 발병에 영향을 미치는 지를 확인하는 것이 중요하기 때문에, 본 논문에서 제시하는 바와 같이 산전의 알코올 섭취 습관을 좀 더 세분화하여 알코올 섭취가 FAS의 발병 및 그 외에 더 minor한 양상의 FASD에 미치는 영향을 분석하는 후속 연구를 수행한다면 좋은 산부인과 연구가 될 수 있겠다고 생각하였습니다.

본 논문에 언급되지는 않았지만, 결과에 왜곡을 줄 수 있는 주요한 문제 중 하나는 연구 대상이 FASD가 걱정되어 센터를 찾은 고위험군 산모들을 대상으로만 진행되었다는 점입니다. 주제의 특성상 후향적 연구로만 연구가 수행되어야 하지만, 산전진찰을 받으러 온 임산부를 대상으로 하여 산전 데이터를 수집하거나 대규모 설문조사를 통해 일반 인구 집단에서의 음주 습관을 활용하여 연구를 진행한다면 더 신뢰도 높은 결과를 얻을 수 있을 것입니다.

추가적으로, 임신 중 알코올 섭취율이 서구권에 비해 적다는 우리나라의 특성상 FAS를 결과로 한 머신러닝 모델 개발은 어려울 수 있지만, 소량 음주와 신경학적 발달 장애와 관련하여 머신러닝을 수행해 본다면 흥미로운 결과를 얻을 수 있을 것이라는 생각을 해보았습니다.